Durante la última década, los científicos de la Universidad Northwestern han identificado una idea clave sobre cómo funcionan las vacunas. Los ingredientes importan, pero la forma en que están dispuestos físicamente puede influir dramáticamente en el rendimiento.
Después de validar este concepto en múltiples estudios, los investigadores lo aplicaron a vacunas terapéuticas contra el cáncer dirigidas a tumores provocados por el VPH. En su último trabajo, descubrieron que simplemente ajustar la orientación y posición de un único péptido dirigido al cáncer fortaleció significativamente la capacidad del sistema inmunológico para atacar los tumores.
El estudio fue publicado el 11 de febrero en Avances científicos.
Prueba de una vacuna esférica de ácido nucleico
Para explorar esta idea, el equipo creó una vacuna construida a partir de un ácido nucleico esférico (SNA), una estructura globular de ADN que ingresa naturalmente a las células inmunes y las activa. Luego reorganizaron intencionalmente los componentes del SNA en varias configuraciones diferentes. Cada versión fue evaluada en modelos animales humanizados de cáncer VPH positivo y en muestras de tumores tomadas de pacientes con cáncer de cabeza y cuello.
Una configuración claramente arrojó resultados superiores. Redujo el crecimiento tumoral, prolongó la supervivencia en animales y generó un mayor número de células T altamente activas que matan el cáncer. Los hallazgos muestran que incluso un pequeño cambio en la forma en que se organizan los componentes de la vacuna puede determinar si una nanovacuna produce una respuesta inmune limitada o un poderoso efecto destructor de tumores.
Este principio forma la base de un campo emergente conocido como «nanomedicina estructural», un término introducido por el pionero de la nanotecnología del noroeste Chad A. Mirkin. El campo se centra en los SNA, que inventó Mirkin.
«Hay miles de variables en los medicamentos grandes y complejos que definen las vacunas», dijo Mirkin, quien dirigió el estudio. «La promesa de la nanomedicina estructural es poder identificar entre innumerables posibilidades las configuraciones que conducen a la mayor eficacia y la menor toxicidad. En otras palabras, podemos construir mejores medicamentos desde abajo hacia arriba».
Mirkin es profesor George B. Rathmann de Química, Ingeniería Química y Biológica, Ingeniería Biomédica, Ciencia e Ingeniería de Materiales y Medicina en Northwestern. Ocupa cargos en la Facultad de Artes y Ciencias Weinberg, la Facultad de Ingeniería McCormick y la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. También dirige el Instituto Internacional de Nanotecnología y es miembro del Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern. Codirigió el estudio con el Dr. Jochen Lorch, profesor de medicina en Feinberg y director de oncología médica del Programa de Cáncer de Cabeza y Cuello de Northwestern Medicine.
Más allá del enfoque tradicional de combinación de vacunas
El desarrollo de vacunas convencionales a menudo implica combinar ingredientes clave sin un control estructural preciso. En la inmunoterapia contra el cáncer, las moléculas derivadas de tumores llamadas antígenos se combinan con compuestos estimulantes del sistema inmunológico conocidos como adyuvantes. Estos se mezclan y se administran como una única formulación.
Mirkin describe esto como el «enfoque mezclador», donde los componentes carecen de una organización definida.
«Si nos fijamos en cómo han evolucionado los medicamentos en las últimas décadas, hemos pasado de moléculas pequeñas bien definidas a medicamentos más complejos pero menos estructurados», dijo Mirkin. «Las vacunas contra la COVID-19 son un hermoso ejemplo: no hay dos partículas iguales. Si bien son muy impresionantes y extremadamente útiles, podemos hacerlo mejor y, para crear las vacunas contra el cáncer más efectivas, tendremos que hacerlo».
La investigación del laboratorio de Mirkin muestra que disponer antígenos y adyuvantes en estructuras a nanoescala cuidadosamente diseñadas puede mejorar significativamente los resultados. Cuando se configuran correctamente, los mismos ingredientes pueden producir efectos más fuertes con menor toxicidad en comparación con las mezclas no estructuradas.
El equipo ya ha utilizado esta estrategia de nanomedicina estructural para diseñar vacunas SNA dirigidas al melanoma, el cáncer de mama triple negativo, el cáncer de colon, el cáncer de próstata y el carcinoma de células de Merkel. Estos candidatos han mostrado resultados alentadores en estudios preclínicos, y siete medicamentos basados en SNA han avanzado en ensayos clínicos en humanos para diversas enfermedades. Los SNA también se incorporan a más de 1.000 productos comerciales.
Fortalecimiento de la respuesta de las células T CD8 contra los cánceres del VPH
En el nuevo estudio, los investigadores se centraron en los cánceres causados por el virus del papiloma humano o VPH. El VPH es responsable de la mayoría de los cánceres de cuello uterino y de un porcentaje cada vez mayor de cánceres de cabeza y cuello. Si bien las vacunas preventivas contra el VPH pueden detener la infección, no tratan los cánceres que ya se han desarrollado.
Para abordar esta necesidad, el equipo creó vacunas terapéuticas diseñadas para activar las células T «asesinas» CD8, las células del sistema inmunológico que combaten el cáncer más poderosas. Cada nanopartícula incluía un núcleo lipídico, ADN que activa el sistema inmunológico y un fragmento corto de una proteína del VPH ya presente en las células tumorales.
Cada versión de la vacuna contenía ingredientes idénticos. La única variable fue la posición y orientación del péptido o antígeno derivado del VPH. Los investigadores probaron tres diseños. En uno, el péptido estaba escondido dentro de la nanopartícula. En los otros dos, se mostraba en la superficie. Para las versiones de superficie, el péptido se adjuntó al extremo N o al extremo C, una diferencia sutil que puede influir en cómo las células inmunitarias lo reconocen y procesan.
La versión que presentó el antígeno en la superficie adherido a través de su extremo N produjo la reacción inmune más fuerte. Desencadenó hasta ocho veces más interferón gamma, una importante señal antitumoral liberada por las células T asesinas. Estas células T fueron sustancialmente más efectivas para destruir las células cancerosas positivas para el VPH. En modelos de ratones humanizados, el crecimiento del tumor se desaceleró notablemente. En muestras de tumores de pacientes con cáncer VPH positivos, la destrucción de células cancerosas aumentó entre dos y tres veces.
«Este efecto no se produjo al agregar nuevos ingredientes ni al aumentar la dosis», dijo Lorch. «Surgió de presentar los mismos componentes de una manera más inteligente. El sistema inmunológico es sensible a la geometría de las moléculas. Al optimizar la forma en que unimos el antígeno al SNA, las células inmunes lo procesaron de manera más eficiente».
Rediseño de vacunas contra el cáncer con precisión e inteligencia artificial
Mirkin ahora planea reexaminar vacunas candidatas anteriores que mostraron potencial pero no lograron generar respuestas inmunes suficientemente fuertes en los pacientes. Al demostrar que la estructura a nanoescala influye directamente en la potencia inmune, esta investigación ofrece un marco para mejorar las vacunas terapéuticas contra el cáncer utilizando componentes existentes. Esa estrategia podría acelerar el desarrollo y reducir los costos.
También anticipa que la inteligencia artificial se convertirá en una herramienta importante en el diseño de vacunas. Los sistemas de aprendizaje automático podrían analizar rápidamente un gran número de combinaciones estructurales para identificar las disposiciones más efectivas.
«Este enfoque está preparado para cambiar la forma en que formulamos las vacunas», afirmó Mirkin. «Es posible que hayamos pasado por alto componentes de vacunas perfectamente aceptables simplemente porque estaban en las configuraciones incorrectas. Podemos volver a ellos y reestructurarlos y transformarlos en medicamentos potentes. Todo el concepto de nanomedicinas estructurales es un tren importante que avanza rugiendo por las vías. Hemos demostrado que la estructura importa, de manera consistente y sin excepción».
El estudio, «La colocación y orientación de E711-19 dictan la respuesta de las células T CD8+ en vacunas de ácido nucleico esféricas estructuralmente definidas», fue apoyado por el Instituto Nacional del Cáncer (números de premio R01CA257926 y R01CA275430), la Fundación de la Familia Lefkofsky y el Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern.
