Un nuevo análisis dirigido por investigadores del University College de Londres sugiere que la enfermedad de Alzheimer puede depender mucho más de un gen de lo que se pensaba anteriormente. El estudio estima que más del 90% de los casos de Alzheimer no podrían desarrollarse sin la influencia de un único gen llamado APOE.
Los investigadores también encontraron que el impacto del gen se extiende más allá del Alzheimer. Su análisis indica que casi la mitad de todos los casos de demencia también pueden depender de la contribución de APOE.
Publicado en npj Demencialos hallazgos señalan a APOE y la proteína que produce como un objetivo importante, aunque a menudo pasado por alto, para el desarrollo de fármacos. Apuntar a este gen podría abrir la puerta a prevenir o tratar una gran parte de los casos de demencia en todo el mundo.
Comprender el gen APOE y sus variantes
Los científicos saben desde hace décadas que la APOE está relacionada con la enfermedad de Alzheimer. El gen se presenta en tres formas comunes, o alelos, llamados ε2, ε3 y ε4. Cada persona es portadora de dos copias del gen, lo que da como resultado seis posibles combinaciones* de estas variantes.
Investigaciones que se remontan a la década de 1990 demostraron que las personas que portan una o dos copias de la variante ε4 enfrentan un riesgo mucho mayor de desarrollar Alzheimer en comparación con aquellas que heredan dos copias de ε3. Por el contrario, las personas con ε2 generalmente tienen un riesgo menor que los portadores de ε3.
Por qué los científicos dicen que se ha subestimado el papel de APOE
El autor principal, el Dr. Dylan Williams (División de Psiquiatría de la UCL y Unidad para la Salud y el Envejecimiento de por vida de la UCL), dijo: «Durante mucho tiempo hemos subestimado cuánto contribuye el gen APOE a la carga de la enfermedad de Alzheimer. La variante ε4 de APOE es bien reconocida como dañina por los investigadores de la demencia, pero muchas enfermedades no ocurrirían sin el impacto adicional del alelo común ε3, que generalmente se ha percibido erróneamente como neutral en términos de riesgo de Alzheimer.
«Cuando consideramos las contribuciones de ε3 y ε4, podemos ver que APOE potencialmente tiene un papel en casi todas las enfermedades de Alzheimer. En consecuencia, si supiéramos cómo reducir el riesgo que las variantes ε3 y ε4 confieren a las personas, podríamos prevenir la aparición de la mayoría de las enfermedades».
El mayor estudio de modelado del impacto poblacional de APOE
Esta investigación representa el esfuerzo de modelización más completo hasta el momento para estimar cuántos casos de Alzheimer y demencia en la población están relacionados con variantes comunes de APOE. El equipo combinó evidencia que vincula a ε3 y ε4 con el Alzheimer, diagnósticos más amplios de demencia y los cambios cerebrales que preceden a la enfermedad.
Una fortaleza clave del análisis fue el acceso a datos de cuatro estudios muy grandes, con un total de más de 450.000 participantes. Esto permitió a los investigadores identificar un grupo considerable de personas con dos copias ε2, un grupo poco común pero de bajo riesgo, y utilizarlos como punto de referencia para comparar por primera vez en este tipo de estudio.
¿En qué medida el Alzheimer y la demencia pueden depender del APOE?
Utilizando este enfoque, los investigadores estimaron que entre el 72% y el 93% de los casos de Alzheimer no se habrían producido sin las variantes ε3 y ε4 de APOE. También concluyeron que alrededor del 45% de todos los casos de demencia pueden depender de la influencia del gen.
Estas cifras son más altas que las estimaciones anteriores sobre el papel de APOE, en gran parte porque este análisis tuvo en cuenta los efectos tanto de ε3 como de ε4 en lugar de centrarse únicamente en ε4.
Por qué los resultados difirieron entre los estudios
No todos los cuatro estudios incluidos en el análisis produjeron resultados idénticos. Las diferencias surgieron de cómo se definieron y midieron el Alzheimer y la demencia, como si los diagnósticos se basaban en registros médicos, otras clasificaciones de demencia o la acumulación de amiloide observada en escáneres cerebrales. La variación en el tiempo de seguimiento y los métodos de reclutamiento también influyeron.
En conjunto, la evidencia combinada sugiere que APOE es probablemente responsable de al menos tres cuartas partes de los casos de Alzheimer, y posiblemente más.
Implicaciones para el desarrollo y la prevención de fármacos
Los hallazgos indican que APOE debería convertirse en una mayor prioridad en la investigación destinada a comprender los mecanismos de las enfermedades y desarrollar nuevos tratamientos.
El Dr. Williams dijo: «Ha habido grandes avances en los últimos años en la edición de genes y otras formas de terapia génica para atacar directamente los factores de riesgo genéticos. Además, el riesgo genético también nos señala partes de nuestra fisiología a las que podríamos atacar con medicamentos más convencionales. Intervenir específicamente en el gen APOE, o la vía molecular entre el gen y la enfermedad, podría tener un gran potencial, y probablemente subestimado, para prevenir o tratar una gran mayoría de la enfermedad de Alzheimer.
«La medida en que se ha investigado el APOE en relación con el Alzheimer o como objetivo farmacológico claramente no ha sido proporcional a su importancia total».
La genética es poderosa pero no es la historia completa
A pesar de la fuerte influencia de APOE, no es la única causa del Alzheimer u otras demencias. Incluso entre las personas en el grupo de mayor riesgo, aquellos con dos copias ε4, el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer a lo largo de su vida sigue siendo inferior al 70%.
Como explicó el Dr. Williams: «La mayoría de las personas con factores de riesgo genéticos como APOE ε3 y ε4 no contraerán demencia en una vida normal, ya que existen interacciones complicadas en juego con otros factores de riesgo genéticos y ambientales que contribuyen. Comprender qué modifica el riesgo que las personas heredan de sus genes APOE es otra cuestión crucial que deben abordar los investigadores de la demencia.
«Por ejemplo, otras investigaciones han sugerido que quizás la mitad de la incidencia de la demencia podría prevenirse o retrasarse mejorando muchos factores de riesgo modificables, como el aislamiento social, el colesterol alto o el tabaquismo, en todas las poblaciones.** Con enfermedades complejas como el Alzheimer y otras enfermedades que causan demencia, habrá más de una forma de reducir la aparición de la enfermedad. Debemos explorar muchas opciones mediante las cuales podríamos modificar el riesgo de Alzheimer y demencia, incluidas, entre otras, estrategias relacionadas con APOE.
«Sin embargo, no debemos pasar por alto el hecho de que sin las contribuciones de APOE ε3 y ε4, la mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer no se producirían, independientemente de qué otros factores sean heredados o experimentados por los portadores de estas variantes a lo largo de la vida».
Apoyo al estudio y reacción de expertos
El estudio fue realizado por investigadores de la UCL y la Universidad del Este de Finlandia y recibió financiación de Alzheimer’s Research UK, el Medical Research Council y otras organizaciones.
La Dra. Sheona Scales, directora de investigación de Alzheimer’s Research UK, dijo: «Este estudio destaca que hay más casos de Alzheimer relacionados con el gen APOE de lo que se pensaba anteriormente. Sin embargo, no todas las personas con estas variantes desarrollarán Alzheimer, lo que demuestra la compleja relación entre la genética y otros factores de riesgo de demencia.
«A pesar de que APOE está relacionado con el Alzheimer, muy pocos tratamientos en ensayos clínicos se dirigen directamente a este gen. Los hallazgos de este estudio muestran que más investigaciones sobre APOE serán importantes para desarrollar futuras estrategias de prevención y tratamiento para el Alzheimer.
«Alzheimer’s Research UK se complace en apoyar al Dr. Williams mientras continúa investigando cómo la genética junto con los factores ambientales y sociales influyen en el riesgo de demencia, lo que en última instancia nos acercará a una cura».
Por qué las variantes APOE aumentan el riesgo de demencia
Investigaciones anteriores sugieren que la variante ε4 puede aumentar el riesgo de demencia porque la proteína que produce es menos eficaz para eliminar la beta amiloide (una proteína pegajosa que forma placas). También interfiere con la forma en que las células cerebrales manejan las grasas y la energía y promueve la inflamación, lo que puede dañar gradualmente las neuronas y aumentar la vulnerabilidad al Alzheimer y demencias relacionadas. Se necesita más investigación para confirmar estos procesos y explicar por qué ε3 aumenta el riesgo de demencia en comparación con ε2.
Notas
* Las seis combinaciones del gen APOE son: ε2+ε2; ε2+ε3; ε2+ε4; ε3+ε3; ε3+ε4; ε4+ε4. Las variantes se denominan APOE2, APOE3, APOE4 en relación con el tipo de proteína APOE.
** Comisión The Lancet sobre prevención, intervención y atención de la demencia 2024
