A medida que las personas envejecen, el sistema inmunológico suele volverse menos eficaz. Las poblaciones de células T se reducen y las células restantes pueden responder más lentamente a los gérmenes. Esa desaceleración puede dejar a los adultos mayores más vulnerables a muchos tipos de infecciones.
Para abordar este deterioro relacionado con la edad, científicos del MIT y el Broad Institute desarrollaron un método para reprogramar temporalmente las células del hígado de una manera que fortalezca el rendimiento de las células T. El objetivo es compensar la producción reducida del timo, el órgano donde normalmente maduran las células T.
En el estudio, el equipo utilizó ARNm para administrar tres factores importantes que respaldan la supervivencia de las células T. Con este enfoque, consiguieron rejuvenecer el sistema inmunológico de los ratones. Los ratones más viejos que recibieron el tratamiento produjeron poblaciones de células T más grandes y variadas después de la vacunación, y también mostraron mejores respuestas a la inmunoterapia contra el cáncer.
Los investigadores dicen que si esta estrategia se puede adaptar a los pacientes, podría ayudar a las personas a mantenerse más saludables a medida que envejecen.
«Si podemos restaurar algo esencial como el sistema inmunológico, con suerte podremos ayudar a las personas a mantenerse libres de enfermedades durante un período más largo de su vida», dice Feng Zhang, profesor de Neurociencia James y Patricia Poitras en el MIT, quien tiene cargos conjuntos en los departamentos de Ciencias Cognitivas y del Cerebro e Ingeniería Biológica.
Zhang también es investigador en el Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro del MIT, miembro central del Instituto Broad del MIT y Harvard, e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes. Él es el autor principal del nuevo estudio. El ex postdoctorado del MIT Mirco Friedrich es el autor principal del artículo, que fue publicado en Naturaleza.
El timo y por qué las células T disminuyen con la edad
El timo es un órgano pequeño ubicado frente al corazón y es esencial para generar un suministro saludable de células T. Dentro del timo, las células T inmaduras pasan por un proceso de control que ayuda a crear un conjunto diverso de células T. El timo también libera citocinas y factores de crecimiento que ayudan a las células T a sobrevivir.
Pero a partir de la edad adulta temprana, el timo comienza a encogerse. Este proceso se llama involución tímica y reduce la capacidad del cuerpo para producir nuevas células T. Alrededor de los 75 años, el timo prácticamente no funciona.
«A medida que envejecemos, el sistema inmunológico comienza a debilitarse. Queríamos pensar en cómo podemos mantener este tipo de protección inmunológica durante un período de tiempo más largo, y eso es lo que nos llevó a pensar en qué podemos hacer para aumentar la inmunidad», dice Friedrich.
Los esfuerzos anteriores para rejuvenecer el sistema inmunológico a menudo se han centrado en enviar factores de crecimiento de células T a través del torrente sanguíneo, pero ese enfoque puede causar efectos secundarios dañinos. Otros investigadores están investigando si las células madre trasplantadas podrían ayudar a regenerar el tejido funcional del timo.
Una fábrica de hígado temporal impulsada por ARNm
El equipo del MIT eligió una estrategia diferente. Preguntaron si se podría incitar al cuerpo a crear una «fábrica» temporal que produzca las mismas señales estimulantes de células T que normalmente produce el timo.
«Nuestro enfoque es más sintético», dice Zhang. «Estamos diseñando el cuerpo para imitar la secreción del factor tímico».
Seleccionaron el hígado para el trabajo por varias razones. El hígado puede producir grandes cantidades de proteínas incluso en la vejez. También es más fácil entregar ARNm al hígado que a muchos otros órganos. Además, toda la sangre circulante fluye a través del hígado, incluidas las células T, lo que lo convierte en un lugar práctico para liberar señales de apoyo inmunológico al torrente sanguíneo.
Para construir esta fábrica, los investigadores eligieron tres señales inmunes involucradas en la maduración de las células T. Codificaron estos factores en ARNm y empaquetaron las secuencias en nanopartículas lipídicas. Después de la inyección en el torrente sanguíneo, las nanopartículas se acumulan en el hígado. Los hepatocitos captan el ARNm y comienzan a producir las proteínas codificadas por él.
Los tres factores administrados fueron DLL1, FLT-3 e IL-7. Estas señales ayudan a que las células T progenitoras inmaduras se conviertan en células T completamente diferenciadas.
Beneficios de la vacuna y la inmunoterapia contra el cáncer en ratones mayores
Los experimentos en ratones mostraron múltiples resultados positivos. En una prueba, los investigadores inyectaron partículas de ARNm en ratones de 18 meses, aproximadamente comparables a los humanos de 50 años. Debido a que el ARNm no dura mucho en el cuerpo, el equipo administró dosis repetidas durante cuatro semanas para que el hígado siguiera produciendo los factores de manera constante.
Después del tratamiento, las poblaciones de células T aumentaron sustancialmente tanto en tamaño como en función.
Luego, el equipo examinó si el enfoque mejoraba las respuestas a las vacunas. Vacunaron ratones con ovoalbúmina, una proteína que se encuentra en las claras de huevo y que a menudo se utiliza para estudiar reacciones inmunes a un antígeno específico. En ratones de 18 meses que recibieron el tratamiento con ARNm antes de la vacunación, la cantidad de células T citotóxicas dirigidas a la ovoalbúmina se duplicó en comparación con los ratones no tratados de la misma edad.
Los investigadores también descubrieron que el método del ARNm podría fortalecer las respuestas a la inmunoterapia contra el cáncer. Trataron ratones de 18 meses con ARNm, les implantaron tumores y luego les dieron un fármaco inhibidor de puntos de control. Este medicamento se dirige a PD-L1 y tiene como objetivo liberar los frenos del sistema inmunológico para que las células T puedan atacar a las células tumorales de manera más efectiva.
Los ratones que recibieron tanto el inhibidor de puntos de control como el tratamiento con ARNm tuvieron tasas de supervivencia mucho más altas y vivieron más que los ratones que recibieron el fármaco inhibidor de puntos de control sin el tratamiento con ARNm.
Los investigadores determinaron que los tres factores eran necesarios para la mejora inmunológica. Ningún factor por sí solo podría reproducir el efecto completo. A continuación, el equipo planea probar el enfoque en modelos animales adicionales y buscar otros factores de señalización que podrían fortalecer aún más la función inmune. También quieren investigar cómo el tratamiento influye en otras células inmunitarias, incluidas las células B.
Otros autores del artículo incluyen a Julie Pham, Jiakun Tian, Hongyu Chen, Jiahao Huang, Niklas Kehl, Sophia Liu, Blake Lash, Fei Chen, Xiao Wang y Rhiannon Macrae.
La investigación fue financiada en parte por el Instituto Médico Howard Hughes, el Centro Cerebro-Cuerpo K. Lisa Yang del MIT, Donantes de Donaciones de Terapéutica Programable del Instituto Broad, la Fundación Pershing Square, la familia Phillips, J. y P. Poitras, y una beca posdoctoral EMBO.
