Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital demostraron por primera vez que la proteína Midkine juega un papel preventivo contra la enfermedad de Alzheimer. Se sabe que Midkine se acumula en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Ahora, los investigadores lo han conectado con beta amiloide, una proteína que se acumula en el cerebro, causando ensamblajes que son un sello distintivo de Alzheimer.
En el trabajo publicado el 21 de agosto en Naturaleza Biología estructural y molecularlos investigadores revelaron que Midkine evita que la beta amiloide se mantenga unida y, en consecuencia, los modelos de enfermedad de Alzheimer que carecen de Midkine muestran más acumulación beta amiloide. Los hallazgos sientan las bases para comprender mejor el mecanismo de prevención de la enfermedad de las vías de descubrimiento de medicamentos y posteriores.
Midkine bloquea el crecimiento de la asamblea amiloide de Alzheimer
Midkine es una proteína de factor de crecimiento pequeña y multifuncional que se encuentra abundantemente durante el desarrollo embrionario, pero también está involucrado en el crecimiento celular normal. Su papel en el crecimiento celular significa que Midkine a menudo se sobreexpresa en el cáncer, lo que lo convierte en un valioso biomarcador. Sin embargo, más allá de algunos estudios preliminares que muestran su aumento en el Alzheimer, el vínculo de Midkine con la enfermedad neurodegenerativa ha sido poco conocido.
El autor correspondiente Junmin Peng, PhD, departamentos de biología estructural y neurobiología del desarrollo, y su equipo utilizó ensayos de fluorescencia, dicroísmo circular, microscopía electrónica y resonancia magnética nuclear con modelos de enfermedades que replican la acumulación beta amiloide para investigar el papel de la mediana midkine en Alzheimer. Descubrieron que Midkine y Amiloide Beta tienen un patrón similar a nivel de proteína.
«Sabemos que la correlación no es causante, por lo que queríamos demostrar de manera convincente que se producen interacciones reales entre las dos proteínas», explicó Peng.
Los investigadores utilizaron un sensor fluorescente para los ensamblajes beta amiloides, llamados tioflavina T, para mostrar que los ensamblajes se rompieron en presencia de Midkine. El modelado de esos datos reveló que la midkine inhibe el alargamiento beta amiloide y la nucleación secundaria, dos fases específicas durante la formación del ensamblaje. La resonancia magnética nuclear confirmó este hallazgo.
«Una vez que los conjuntos beta amiloides crecen, la señal se debilita más y más hasta que desaparece porque la técnica solo puede analizar moléculas pequeñas», dijo Peng. «Pero cuando agregamos Midkine, la señal regresa, mostrando que inhibe los grandes conjuntos».
Además, los investigadores utilizaron modelos de ratones de enfermedad de Alzheimer que han aumentado la beta amiloide y demostraron que eliminar el gen midkine dio como resultado niveles aún más altos de conjuntos beta amiloides. Estos resultados apuntan al papel protector que tiene la proteína contra la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores han abierto una vía potencial para el descubrimiento de fármacos al identificar el aparente papel protector de Midkine. «Queremos continuar entendiendo cómo esta proteína se une a la beta amiloide para que podamos diseñar moléculas pequeñas para hacer lo mismo», dijo Peng. «Con este trabajo, esperamos proporcionar estrategias para un tratamiento futuro».
Autores y financiación
Los otros autores que corresponden co-correspondencia del estudio son Yang Yang, Van Andel Institute y Ping-Chung Chen, St. Jude. Los primeros autores del estudio son Masihuz Zaman, Shu Yang y Ya Huang, St. Jude. Los otros autores del estudio son Geidy Serrano y Thomas Beach, Banner Sun Health Research Institute; Gang Yu, Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas; y Jay Yarbro, Yanhong Hao, Zhen Wang, Danting Liu, Kiara Harper, Hadeer Soliman, Alex Helphill, Sarah Harvey, Shondra Pruett-Miller, Valerie Stewart, Ajay Singh Tanwar, Ravi Kalathur, Christy Grace, Martin Turk, Sagar Chittori, Yun Jiao, Zhiping Whiping Wu, y High, y Anythony High, y Anython Xusheng Wang, St. Jude.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01AG053987, RF1AG064909, RF1AG068581, U19AG069701, P30CA021765, U24NS072026, P30AG019610, P30AG072980), el departamento de Salud de Arizona, los servicios de salud de Arizona, The Arizona, The Arizona, The Arizona, The Arizon -BiomeTical Research, The Arize, The Arizon. La Fundación Michael J. Fox para la investigación de Parkinson y las organizaciones benéficas asociadas sirias libanesas estadounidenses (ALSAC), la Organización de Recaudación y Conciencia de St. Jude.
