¿Cómo se convierten las células madre embrionarias en células cerebrales y qué genes hacen posible esa transformación? Un nuevo estudio publicado el 5 de enero en Neurociencia de la naturaleza aborda esta cuestión utilizando potentes herramientas de edición de genes. La investigación fue dirigida por el Prof. Sagiv Shifman del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad Hebrea de Jerusalén, en colaboración con el Prof. Binnaz Yalcin del INSERM, Francia. El equipo utilizó pantallas knockout CRISPR de todo el genoma para identificar los genes que son esenciales durante las primeras etapas del desarrollo del cerebro.
Los investigadores comenzaron con un objetivo claro: determinar qué genes son necesarios para que las células cerebrales se formen correctamente.
Utilizando la tecnología de edición de genes CRISPR, desactivaron individualmente casi 20.000 genes y observaron lo que sucedió cuando las células madre embrionarias intentaron convertirse en células cerebrales. Los experimentos se realizaron tanto en células madre como durante su transformación en células neuronales. Al desactivar los genes uno por uno, los científicos pudieron determinar cuáles eran necesarios para que el proceso se desarrollara normalmente.
Este enfoque sistemático permitió al equipo delinear los principales pasos de la diferenciación neuronal. En total, identificaron 331 genes que son críticos para producir neuronas. Muchos de estos genes no se habían asociado previamente con el desarrollo temprano del cerebro. Los resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre los factores genéticos que pueden contribuir a las condiciones del desarrollo neurológico, incluidos los cambios en el tamaño del cerebro, el autismo y el retraso en el desarrollo.
Identificando un nuevo gen relacionado con trastornos cerebrales
Entre los hallazgos más significativos estuvo el descubrimiento de que un gen llamado PEDS1 es responsable de un trastorno del desarrollo neurológico previamente desconocido.
PEDS1 es necesario para producir plasmalógenos, un tipo específico de fosfolípido de membrana que es especialmente abundante en la mielina, la capa grasa que aísla las fibras nerviosas. La prueba CRISPR reveló que PEDS1 también desempeña un papel clave en la formación de células nerviosas y que la pérdida del gen da como resultado una reducción del tamaño del cerebro. Basándose en estas observaciones, los investigadores propusieron que la falta de PEDS1 podría interferir con el desarrollo del cerebro en humanos.
Esa idea fue respaldada por pruebas genéticas en dos familias no relacionadas. En ambos casos, se descubrió que los niños con síntomas de desarrollo graves portaban una mutación rara en PEDS1. Los niños afectados mostraron retraso en el desarrollo y un cerebro más pequeño.
Confirmando el papel de PEDS1 en la formación del cerebro
Para determinar si la pérdida de PEDS1 causa directamente estos efectos, los investigadores recurrieron a modelos experimentales y desactivaron el gen. Estas pruebas confirmaron que PEDS1 es necesario para el desarrollo normal del cerebro. Sin él, las células nerviosas no se forman ni migran adecuadamente. Estos hallazgos ayudan a explicar las características clínicas observadas en los niños portadores de la mutación.
El profesor Sagiv Shifman de la Facultad de Matemáticas y Ciencias Naturales de la Universidad Hebrea explica: «Al rastrear la diferenciación de las células madre embrionarias en células neuronales y alterar sistemáticamente casi todos los genes del genoma, creamos un mapa de los genes esenciales para el desarrollo del cerebro. Este mapa puede ayudarnos a comprender mejor cómo se desarrolla el cerebro e identificar genes relacionados con trastornos del desarrollo neurológico que aún no se han descubierto. Identificar PEDS1 como una causa genética del deterioro del desarrollo en los niños y aclarar su función, abre la puerta a un mejor diagnóstico y asesoramiento genético para las familias y, en última instancia, puede respaldar el desarrollo de tratamientos específicos».
Cómo la función genética da forma a los patrones de herencia
El estudio también reveló tendencias más amplias que pueden ayudar a predecir cómo se heredan los trastornos del neurodesarrollo. Los genes que controlan la actividad de otros genes, incluidos los implicados en la transcripción y la regulación de la cromatina, suelen estar relacionados con trastornos dominantes. En estos casos, una mutación en una sola copia del gen puede ser suficiente para provocar la enfermedad.
Por el contrario, las enfermedades ligadas a genes metabólicos, incluido PEDS1, suelen ser recesivas. Esto significa que ambas copias del gen deben modificarse, normalmente cada padre porta una copia modificada. Reconocer cómo se relacionan las vías biológicas con los patrones de herencia podría ayudar a los investigadores y médicos a identificar y priorizar genes relacionados con enfermedades.
Nuevas pistas sobre el autismo y el retraso en el desarrollo
Los investigadores también crearon un «mapa de esencialidad» que muestra cuándo se requieren genes específicos durante el desarrollo. Este mapa ayudó a distinguir entre los mecanismos genéticos relacionados con el autismo y los relacionados con el retraso en el desarrollo.
Los genes que son esenciales en muchas etapas del desarrollo estaban más fuertemente relacionados con el retraso en el desarrollo. Mientras tanto, los genes que son especialmente importantes durante la formación de las células nerviosas estaban más estrechamente asociados con el autismo. Estos hallazgos ayudan a explicar por qué diferentes alteraciones genéticas pueden provocar síntomas superpuestos y respaldan la idea de que los cambios tempranos en el desarrollo del cerebro pueden contribuir al autismo.
Datos abiertos para la comunidad investigadora
La investigación fue apoyada por la Fundación Científica de Israel (ISF), el Programa ISF-Broad Institute y el Programa de Investigación Biomédica MAVRI.
Para respaldar futuros descubrimientos, el equipo ha lanzado una base de datos abierta en línea que contiene los resultados del estudio, lo que permite a investigadores de todo el mundo explorar los datos:
https://aa-shifman.shinyapps.io/Neuro_Diff_Screen/
El profesor Shifman añadió: «Esta fue una idea excelente de la estudiante de doctorado Alana Amelan, quien llevó a cabo gran parte del estudio y también creó el sitio web. Queríamos que nuestros hallazgos sirvieran a toda la comunidad científica, apoyando el trabajo en curso sobre los genes que identificamos y ayudando a los investigadores a identificar genes adicionales implicados en los trastornos del desarrollo neurológico».
Una base para la futura investigación del cerebro
En general, el estudio ofrece un mapa genético detallado del desarrollo temprano del sistema nervioso y arroja luz sobre las bases moleculares de un trastorno cerebral recientemente identificado.
Estos hallazgos pueden mejorar el diagnóstico genético de las afecciones del desarrollo neurológico y ayudar a guiar investigaciones futuras dirigidas a la prevención y el tratamiento.
