Una red de proteínas encontrada en el sistema nervioso central podría aprovecharse para aumentar la eficacia y reducir los efectos secundarios de medicamentos populares para la diabetes y la pérdida de peso, según una nueva investigación de la Universidad de Michigan.
El estudio, que aparece hoy en la revista Revista de investigación clínicase centró en dos proteínas llamadas melanocortina 3 y melanocortina 4, que se encuentran principalmente en la superficie de las neuronas del cerebro y que desempeñan un papel central en la regulación del comportamiento alimentario y el mantenimiento del equilibrio energético del cuerpo.
La melanocortina 3 y la melanocortina 4 afectan todo, desde la detección de reservas de energía a largo plazo hasta el procesamiento de señales del intestino sobre la saciedad a corto plazo, dijo el fisiólogo de la UM Roger Cone, quien dirigió el estudio.
La clase de fármacos conocidos como agonistas del GLP-1, que incluye las semaglutidas (p. ej., Ozempic) y las tirzepatidas (p. ej., Mounjaro), ha recibido mucha atención recientemente por su eficacia en el tratamiento no sólo de la diabetes tipo 2, sino también de la obesidad, las enfermedades cardíacas y, potencialmente, la adicción. Funcionan imitando una hormona natural que el intestino produce cuando está lleno, lo que hace que el cerebro reduzca la conducta alimentaria.
«Así que la pregunta obvia para nosotros fue: ¿Cómo funcionan estos medicamentos GLP-1, que actúan manipulando las señales de saciedad, cuando activamos el sistema de melanocortina?» dijo Cone, profesor de fisiología molecular e integradora en la Facultad de Medicina de la UM y director del Instituto de Ciencias de la Vida de la UM, donde se encuentra su laboratorio.
Cone y sus colegas trabajaron con modelos de ratones para probar los efectos de varias hormonas que reducen la ingesta de alimentos. Compararon los resultados en ratones normales con ratones que genéticamente carecían de la proteína MC3R, en ratones a los que se les administraron sustancias químicas para bloquear la actividad de MC3R y en ratones a los que se les administró un fármaco para aumentar la actividad de MC4R. (Dado que MC3R es un regulador negativo natural de MC4R, lo que significa que disminuye la actividad de MC4R, bloquear MC3R y aumentar la actividad de MC4R tiene efectos similares).
En todos los casos, Naima Dahir, primera autora del estudio e investigadora postdoctoral en el laboratorio de Cone, y sus colegas descubrieron que ajustar el sistema de melanocortina (ya sea inhibiendo el MC3R o aumentando la actividad del MC4R) hacía que los ratones fueran más sensibles a los fármacos GLP-1 y a otras hormonas que afectan la conducta alimentaria. Los ratones a los que se les administró un fármaco GLP-1 en combinación con un agonista del MC4R o un antagonista del MC3R mostraron hasta cinco veces más pérdida de peso y una reducción de la alimentación que los ratones que recibieron sólo los fármacos GLP-1.
«Descubrimos que la activación del sistema central de melanocortina hipersensibiliza a los animales no sólo a los efectos de los GLP-1, sino a todas las hormonas antialimentarias que probamos», dijo Cone.
Los investigadores también midieron la actividad en partes del cerebro que se cree que desencadenan las náuseas en respuesta a los fármacos GLP-1 y no observaron un aumento de la activación cuando los fármacos GLP-1 se combinaron con alteraciones del sistema de melanocortina. Por el contrario, la preparación de las neuronas de melanocortina aumentó significativamente la activación del fármaco GLP-1 de las neuronas en los centros de alimentación hipotalámicos del cerebro.
Los resultados indican que la combinación de los fármacos GLP-1 existentes con un agonista MC4R podría aumentar la sensibilidad a los efectos deseados de los fármacos hasta cinco veces, sin aumentar los efectos secundarios no deseados. En última instancia, este enfoque podría permitir que los pacientes sensibles a los efectos secundarios tomen una dosis menor, o podría mejorar los resultados en pacientes que no han respondido a las dosis de fármacos existentes. Se necesitan más desarrollos de fármacos y pruebas clínicas antes de que esto pueda ocurrir.
Aunque esta investigación se ha llevado a cabo sólo en modelos de ratones, Cone es optimista y cree que los resultados se podrán trasladar bien a los humanos.
«El sistema de melanocortina está muy conservado en los seres humanos», afirmó. «Todo lo que hemos observado en ratones durante las últimas décadas estudiando estas proteínas también se ha encontrado en los seres humanos, por lo que sospecho que estos resultados también se podrían trasladar a los pacientes».
Esta investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud y Courage Therapeutics.
