Un medicamento experimental parece reducir el riesgo de demencia relacionada con el Alzheimer en personas destinadas a desarrollar la enfermedad en sus 30, 40 o 50 años, según los resultados de un estudio dirigido por la familia Knight Hereding Dominantemente Alzheimer-TRIEDS (DIAN-TU), que se basa en la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. Los hallazgos sugieren, por primera vez en un ensayo clínico, que el tratamiento temprano para eliminar las placas amiloides del cerebro muchos años antes de que surjan los síntomas pueden retrasar la aparición de la demencia de Alzheimer.
El estudio se publica el 19 de marzo en La neurología lanceta.
El estudio internacional involucró a 73 personas con mutaciones genéticas raras y hereditarias que causan la sobreproducción de amiloide en el cerebro, casi garantizando que desarrollarán la enfermedad de Alzheimer en la mediana edad. Para un subgrupo de 22 participantes que no tuvieron problemas cognitivos al inicio del estudio y que recibieron el medicamento más largo, un promedio de ocho años, el tratamiento redujo el riesgo de desarrollar síntomas esencialmente del 100% al 50%, según un análisis primario de los datos y respaldado por múltiples análisis de sensibilidad que respaldan la tendencia.
«Todos en este estudio estaban destinados a desarrollar la enfermedad de Alzheimer y algunos de ellos aún no lo han hecho», dijo el autor senior Randall J. Bateman, MD, Charles F. y Joanne Knight distinguido profesor de neurología en Washu Medicine. «Todavía no sabemos cuánto tiempo permanecerán libres de síntomas, tal vez unos pocos años o tal vez décadas. Para darles la mejor oportunidad de mantenerse cognitivamente normales, hemos continuado el tratamiento con otro anticuerpo anti-amiloide con la esperanza de que nunca desarrollarán síntomas en absoluto. Lo que sí sabemos es que es posible al menos retrasar el inicio de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y dar a las personas más años de salud sana». «.». «.». «
Los hallazgos proporcionan nuevas pruebas para apoyar la llamada hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer, que postula que el primer paso en el camino hacia la demencia es la acumulación de placas amiloides en el cerebro, y que eliminar tales placas o bloquear su formación puede evitar que surjan los síntomas. Para este estudio, Bateman y sus colegas evaluaron los efectos de un medicamento anti-amiloide experimental para ver si el medicamento podría prevenir el desarrollo de la demencia.
La población de estudio estaba formada por personas que originalmente se habían inscrito en la familia Knight Dian-Tu-001, el primer ensayo de prevención de Alzheimer en el mundo, y luego continuaron en una extensión del ensayo en el que recibieron un medicamento anti-amiloide. Actualmente dirigido por Bateman y financiado principalmente por la Asociación de Alzheimer, la Fundación GHR y los Institutos Nacionales de Salud (NIH), la familia Caballero Dian-TU-001 se lanzó en 2012 para evaluar los medicamentos anti-amiloides como terapias preventivas para la enfermedad de Alzheimer. Todos los participantes en el juicio no tuvieron una disminución cognitiva muy leve, y estuvieron dentro de los 15 años anteriores a 10 años después de su edad esperada de inicio de Alzheimer, en función de la historia familiar.
Cuando el juicio concluyó en 2020, Bateman y sus colegas informaron que una de las drogas, gantenerumab, hecha por Roche y su filial estadounidense, Genentech, redujo los niveles de amiloide en el cerebro y mejoró algunas medidas de las proteínas de Alzheimer. Pero los investigadores aún no vieron evidencia de beneficio cognitivo porque el grupo sin síntomas, independientemente de si estaban tomando fármaco o placebo, no había disminuido. Estos resultados mixtos en el grupo sin síntomas llevaron a los líderes del ensayo a lanzar una extensión abierta para que los investigadores pudieran continuar estudiando los efectos de gantenerumab y determinar si dosis más altas o un tratamiento más largo podrían prevenir o retrasar la disminución cognitiva.
Todos los participantes de Dian-TU que llevaban una mutación genética de Alzheimer de alto riesgo eran elegibles para continuar en el estudio de extensión, independientemente de si habían recibido gantenerumab, otro medicamento o un placebo durante el ensayo. Debido a que todos los participantes en la extensión recibieron el medicamento experimental, no había un grupo de control interno. En cambio, los investigadores compararon los participantes de la extensión con las personas en un estudio relacionado conocido como Dian Observational que no había recibido tratamiento con drogas, y con los participantes de DIAN-TU tratados con placebo que no continuaron en la extensión.
Originalmente planeado durante tres años, la extensión se redujo a mediados de 2023 después de la decisión de Roche/Genentech de descontinuar el desarrollo de gantenerumab en noviembre de 2022 después de que los datos de su fase crucial de la Fase 3 Graduados I y II II que evalúan el gantenerumab en personas con la enfermedad de Alzheimer temprano no cumplieron con su punto final primario de desacelerar la decline clínica clínica. El participante promedio en el ensayo de extensión había sido tratado durante 2.6 años en el momento en que fue terminado.
El análisis de este conjunto de datos reveló que la eliminación de las placas amiloides cerebrales años antes de que se espera que los síntomas surjan retrasados en el inicio de los síntomas y la progresión de la demencia, aunque los resultados fueron solo estadísticamente significativos para el subgrupo de personas que comenzaron sin síntomas y fueron tratados más tiempo. Para el grupo de participantes que recibieron gantenerumab solo durante la extensión durante dos o tres años porque habían recibido otro medicamento o placebo durante el ensayo original, todavía no ha habido efectos observables sobre la función cognitiva. El grupo más antiguo había recibido gantenerumab durante ocho años en promedio, lo que sugiere que el tratamiento años antes del inicio puede ser necesario para la prevención.
En el grupo más largo, el efecto fue fuerte: el tratamiento reduce el riesgo de desarrollar síntomas a la mitad. Este tamaño de efecto del 50% visto en el grupo tratado con gantenerumab más largo es el resultado de un cálculo que tiene en cuenta no solo cuántas personas desarrollaron síntomas, sino también cuando surgieron síntomas para cada participante en comparación con su edad esperada de inicio. Eso significa que el tamaño del efecto podría cambiar a medida que pasa el tiempo. Algunos de los participantes están o solo después de su edad esperada de inicio. Cuanto más tiempo pasen sin desarrollar síntomas, mayor será el tamaño del efecto. Por el contrario, algunos que están sanos ahora pueden desarrollar síntomas en el futuro, reduciendo el tamaño del efecto.
Gantenerumab y otros medicamentos anti-amiloide se han relacionado con un efecto secundario conocido como anormalidades de imágenes relacionadas con amiloide, o aria. Las anormalidades son detectables en los escaneos cerebrales y representan pequeñas manchas de sangre en el cerebro o la hinchazón localizada del cerebro. En los ensayos clínicos, la mayoría de los casos de ARIA no se notan por los participantes (es decir, no muestran síntomas) y se resuelven por su cuenta, pero una minoría es más grave y, rara vez, las muertes se han relacionado con el efecto secundario. En este estudio, las tasas de ARIA fueron un tercio más altas que en el ensayo clínico original (30% frente a 19%), que los investigadores atribuyen a las dosis más altas utilizadas en la extensión. Dos participantes desarrollaron una aria tan grave que necesitaban ser sacadas del medicamento, momento en el que se recuperaron. No hubo eventos adversos potencialmente mortales ni muertes. En general, el perfil de seguridad de gantenerumab en la extensión fue similar al del ensayo original y en otros ensayos clínicos de gantenerumab, dijeron los investigadores.
Para responder a la pregunta de cuánto tiempo se puede retrasar la demencia eliminando el amiloide, la familia Caballero Dian-TU, con sede en Washu Medicine, ha lanzado el juicio de eliminación de amiloide de la familia Knight Dian-Tu, con fondos iniciales de la Asociación de Alzheimer. Debido a que el gantenerumab se suspendió, la mayoría de los participantes en la extensión internacional abierta han comenzado a recibir Lecanemab, un medicamento anti-amiloide aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2023 para ralentizar la disminución cognitiva de las personas que ya tienen síntomas de enfermedad de Alzheimer. Los datos de esta fase de la prueba de extensión aún no se han analizado. Los investigadores de la medicina de Washu han presentado una subvención de NIH que, si se aprueba, proporcionaría fondos para terminar el juicio. Esa subvención todavía está pendiente de revisión de NIH.
Si bien el ensayo se limitó a personas con formas genéticas de Alzheimer que conducen al inicio temprano, Bateman y sus colegas esperan que los resultados del estudio informen los esfuerzos de prevención y tratamiento para todas las formas de la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer de inicio temprano y de inicio tardío comienza con la recolección de amiloide lentamente en el cerebro dos décadas antes de la memoria y los problemas de pensamiento. Además, todos los resultados del ensayo de estas familias de mutación de Alzheimer de inicio temprano se han replicado en los ensayos de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.
«Si los ensayos de prevención de Alzheimer de inicio tardío tienen resultados similares con los ensayos de Dian-TU, pronto podrían haber las preventiones de Alzheimer disponibles para la población general», dijo Bateman. «Ahora soy muy optimista, ya que esta podría ser la primera evidencia clínica de lo que se convertirá en preventiones para las personas en riesgo de la enfermedad de Alzheimer. Un día pronto, podemos retrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer durante millones».
Si bien el gantenerumab ya no se está desarrollando, se evalúan otros medicamentos anti-amiloides como medicamentos preventivos para la enfermedad de Alzheimer.
«Estos emocionantes hallazgos preliminares sugieren muy claramente el papel potencial de reducir el amiloide beta en la prevención de la enfermedad de Alzheimer», dijo Maria C. Carrillo, PhD, directora de científicas de la Asociación de Alzheimer y líder de asuntos médicos. «La Asociación de Alzheimer espera con gran anticipación a la replicación, la extensión y la expansión de esta investigación genuinamente sin precedentes e innovadora, y hemos realizado una inversión significativa para garantizar que estas preguntas científicas importantes puedan investigarse. Descubrimientos como este ilustrado de manera convincente por qué es tan importante para la investigación en Alzheimer y todas las enfermedades que causan que continúen la demencia, expandir y accesorios,» «.
La familia Knight Dian-TU está evaluando la investigación de medicamentos que recurren a los amiloides, realizados por Eli Lilly and Co., en el ensayo de prevención primaria. Al igual que los ensayos de prevención secundaria de Dian-TU, el ensayo de prevención primaria involucra a miembros de familias que llevan mutaciones dominantes de Alzheimer, pero los participantes de prevención primaria son mucho más jóvenes. El ensayo está inscribiendo a personas de tan solo 18 años que tienen pocos o ningún cambio de Alzheimer detectable en sus cerebros, hasta 25 años antes del inicio esperado de los síntomas de demencia, para determinar si detener los cambios moleculares tempranos que conducen a la enfermedad de Alzheimer sintomática pueden evitar que la enfermedad se apodere.
La parte de Dian-Tu-001 de este estudio fue financiada por subvenciones del Instituto Nacional de Envejecimiento de los Institutos Nacionales de Salud (Números de subvención U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH y Acelerado de Medicamentos), R01AG046179, R01AG053267, R01AG05333267 S1 y 1 y 1 y 1 y Y y R01Ag y y R01AG053267 R01AG053267-S2); La Asociación de Alzheimer; Eli Lilly and Company; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Avid Radiopharmaceuticals (una subsidiaria de propiedad total de Eli Lilly and Company); Fundación GHR; una organización anónima; Tecnologías de Cerveau; Cogstate y firmante. El Dian-Tu también ha recibido fondos del Consorcio Dian-Tu Pharma. La extensión de la etiqueta abierta Gantenerumab fue apoyada por la Asociación de Alzheimer y F. Hoffman-Laroche Ltd.
