Los trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington ocurren cuando las neuronas se deterioran y mueren gradualmente. Esta pérdida progresiva de células cerebrales provoca síntomas graves que incluyen deterioro de la memoria, deterioro cognitivo y dificultad con el movimiento. Con el tiempo, estas afecciones pueden disminuir en gran medida la calidad de vida y, a menudo, dejar a los pacientes dependientes de una atención continua. Los medicamentos actuales pueden ayudar a aliviar los síntomas, pero no detienen ni revierten la enfermedad subyacente, lo que pone de relieve la necesidad urgente de nuevos enfoques terapéuticos. Una estrategia prometedora se centra en estimular la diferenciación neuronal, el proceso de formación de nuevas neuronas que podrían reemplazar las perdidas y potencialmente frenar o contrarrestar la neurodegeneración.
La vitamina K, un nutriente liposoluble mejor conocido por su papel en la coagulación sanguínea y la salud ósea, ha atraído recientemente la atención por su influencia en el desarrollo y la protección de las células cerebrales. Sin embargo, las formas naturales de vitamina K, como la menaquinona 4 (MK-4), pueden no ser lo suficientemente potentes para un uso eficaz en terapias regenerativas dirigidas a los trastornos neurodegenerativos.
En un estudio innovador publicado en ACS Neurociencia Químicainvestigadores del Departamento de Biociencia e Ingeniería del Instituto de Tecnología Shibaura en Japón, dirigidos por el profesor asociado Yoshihisa Hirota y el profesor Yoshitomo Suhara, crearon y probaron nuevos análogos de la vitamina K con efectos neuroactivos más fuertes. El equipo también identificó un mecanismo distinto a través del cual la vitamina K promueve la diferenciación neuronal.
Al explicar sus hallazgos, el Dr. Hirota señaló: «Los análogos de la vitamina K recientemente sintetizados demostraron una potencia aproximadamente tres veces mayor para inducir la diferenciación de las células progenitoras neurales en neuronas en comparación con la vitamina K natural. Dado que la pérdida neuronal es un sello distintivo de las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, estos análogos pueden servir como agentes regenerativos que ayudan a reponer las neuronas perdidas y restaurar la función cerebral».
Para aumentar el impacto biológico de la vitamina K, el equipo produjo 12 homólogos híbridos de vitamina K uniéndolos con ácido retinoico (un metabolito activo de la vitamina A que estimula la diferenciación neuronal), un grupo de ácido carboxílico o una cadena lateral de éster metílico. Luego evaluaron la eficacia con la que cada compuesto promovía la diferenciación neuronal.
La vitamina K y el ácido retinoico influyen en la transcripción genética a través del receptor esteroide y xenobiótico (SXR) y el receptor del ácido retinoico (RAR), respectivamente. Los investigadores midieron la actividad de SXR y RAR en células progenitoras neurales de ratón tratadas con los compuestos recientemente desarrollados y descubrieron que los híbridos mantenían las funciones biológicas de ambas moléculas originales. También midieron la expresión de la proteína 2 asociada a microtúbulos (Map2), un marcador de crecimiento neuronal, para rastrear la diferenciación celular. Un compuesto, que combinaba ácido retinoico con una cadena lateral de éster metílico, produjo un aumento triple en la diferenciación neuronal en comparación con el control y mostró una actividad significativamente más fuerte que la vitamina K natural. Esta versión mejorada fue designada como el nuevo análogo de la vitamina K (Novel VK).
Para comprender mejor cómo la vitamina K protege las neuronas, el equipo comparó los patrones de expresión genética en células madre neurales tratadas con MK-4, que promueve la diferenciación neuronal, con aquellas tratadas con un compuesto que la suprime. El análisis transcriptómico reveló que la diferenciación neuronal inducida por la vitamina K está mediada por receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) a través de procesos epigenéticos y transcripcionales posteriores. El efecto de MK-4 se relacionó específicamente con mGluR1. Estudios anteriores han demostrado que mGluR1 desempeña un papel clave en la comunicación sináptica y que los ratones que carecen de este receptor experimentan alteraciones motoras y sinápticas similares a las observadas en los trastornos neurodegenerativos.
Profundizando más, los investigadores realizaron simulaciones estructurales y estudios de acoplamiento molecular para dilucidar si el homólogo de la vitamina K interactúa con mGluR1. De hecho, su análisis reveló una afinidad de unión más fuerte entre Novel VK y mGluR1. Finalmente, los investigadores examinaron la absorción celular de Novel VK y su conversión en MK-4 bioactivo en células y ratones. Observaron un aumento significativo dependiente de la concentración en la concentración intracelular de MK-4. Además, Novel VK se convirtió en MK-4 más fácilmente que la vitamina K natural. Además, en vivo Los experimentos en ratones mostraron que Novel VK exhibía un perfil farmacocinético estable, cruzaba la barrera hematoencefálica y alcanzaba una mayor concentración de MK-4 en el cerebro en comparación con el control.
En general, el estudio arroja luz sobre el mecanismo por el cual la vitamina K y sus análogos estructurales ejercen efectos neuroprotectores, allanando el camino para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos que puedan retrasar o revertir las enfermedades neurodegenerativas.
Concluyendo con las implicaciones a largo plazo de su trabajo, el Dr. Hirota dice: «Nuestra investigación ofrece un enfoque potencialmente innovador para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Un fármaco derivado de la vitamina K que retarda la progresión de la enfermedad de Alzheimer o mejora sus síntomas no sólo podría mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias, sino que también reduciría significativamente la creciente carga social de los gastos de atención sanitaria y los cuidados a largo plazo».
Esperamos que su investigación se traduzca en tratamientos clínicamente significativos para pacientes que luchan contra enfermedades neurológicas.
Información de financiación
Este estudio fue financiado en parte por un fondo para la Fundación Conmemorativa Mishima Kaiun y la Fundación Conmemorativa Suzuken, la Fundación de Investigación en Cosmetología KOSÉ, la Fundación Koyanagi, becas de investigación del Instituto Toyo de Tecnología Alimentaria, el Fondo de Promoción de la Investigación Científica y la Fundación de Investigación Económica e Industrial Takahashi. Este estudio fue financiado en parte por un Fondo para la Promoción de la Investigación Internacional Conjunta (Fomento de la Investigación Internacional Conjunta (A)) [grant number 18KK0455] y una subvención para la investigación científica (C) [grant numbers 20K05754 and 18K11056, 21K11709, and 24K14656]Subvención de ayuda para científicos que inician su carrera [grant number 23K14091] de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (JSPS).
