Una norma de vacunación inusual en Gales ha proporcionado a los científicos algunas de las pruebas más claras hasta el momento de que una vacuna podría ayudar a proteger contra la demencia. En un nuevo estudio dirigido por Stanford Medicine, los investigadores examinaron los registros médicos de adultos mayores en Gales y encontraron que las personas que recibieron la vacuna contra el herpes zóster tenían un 20% menos de probabilidades de ser diagnosticadas con demencia durante los siguientes siete años que aquellos que no recibieron la vacuna.
Los resultados, publicados el 2 de abril en Naturalezarespaldan la idea creciente de que ciertos virus que afectan el sistema nervioso pueden aumentar las posibilidades de desarrollar demencia. Si estos hallazgos continúan siendo válidos en trabajos futuros, sugieren que ya podría existir una forma práctica de ayudar a prevenir la demencia.
Un segundo análisis del mismo equipo, publicado el 2 de diciembre en Celúlaseñaló otro beneficio potencial. En ese estudio, los investigadores informaron que la vacuna también podría ayudar a las personas que ya tienen demencia al disminuir la rapidez con la que empeora la afección.
El virus del herpes zóster, la varicela y la infección de por vida
El herpes zóster es una enfermedad viral que causa una erupción dolorosa y con ampollas. Es provocada por el mismo virus que provoca la varicela: la varicela zoster. Cuando alguien contrae varicela, generalmente en la niñez, el virus no abandona completamente el cuerpo. En cambio, permanece inactivo dentro de las células nerviosas de por vida. En años posteriores, especialmente en adultos mayores o en personas cuyo sistema inmunológico está debilitado, este virus latente puede reactivarse y causar culebrilla.
Demencia, cambios cerebrales y la hipótesis viral
Actualmente, la demencia afecta a más de 55 millones de personas en todo el mundo y cada año se diagnostican alrededor de 10 millones de nuevos casos. Durante muchos años, la mayor parte de las investigaciones sobre la demencia se han centrado en la acumulación anormal de proteínas en el cerebro, incluidas placas y ovillos característicos de la enfermedad de Alzheimer, el tipo más común de demencia. Sin embargo, estos esfuerzos aún no han producido formas exitosas de prevenir o detener la enfermedad, por lo que algunos científicos han centrado su atención en otros posibles impulsores, incluidas infecciones por virus específicos que pueden dañar el cerebro con el tiempo.
Estudios observacionales anteriores que utilizaron registros médicos habían insinuado que las personas que recibieron la vacuna contra la culebrilla tenían menos probabilidades de desarrollar demencia. Sin embargo, esos estudios tenían una limitación grave. Las personas que deciden vacunarse suelen ser más conscientes de su salud en muchos aspectos que son difíciles de medir. Es posible que coman de manera diferente, hagan más ejercicio o reciban atención médica con mayor regularidad. Se sabe que esas diferencias en el estilo de vida influyen en el riesgo de demencia, pero no están registradas en las bases de datos médicas.
«Todos estos estudios asociativos adolecen del problema básico de que las personas que se vacunan tienen comportamientos de salud diferentes a los de quienes no lo hacen», afirmó Pascal Geldsetzer, MD, PhD, profesor asistente de medicina y autor principal del nuevo estudio. «En general, se considera que no son pruebas lo suficientemente sólidas como para hacer recomendaciones».
Un raro experimento natural en Gales
Hace unos dos años, Geldsetzer notó una oportunidad inusual en la forma en que Gales había implementado su programa de vacunación contra la culebrilla. La configuración funcionó como lo que los investigadores llaman un «experimento natural» y pareció evitar gran parte del sesgo observado en trabajos anteriores. En ese momento, el país utilizaba una versión de la vacuna contra la culebrilla que contenía una forma viva atenuada o debilitada del virus.
El programa nacional comenzó el 1 de septiembre de 2013. Según la política, cualquier persona que tuviera 79 años en esa fecha podría recibir la vacuna durante el año siguiente. (Las personas que tenían 78 años serían elegibles el año siguiente durante un año, y así sucesivamente). Las personas que tenían 80 años o más el 1 de septiembre de 2013 no tuvieron suerte: nunca serían elegibles para la vacuna.
Debido a que la elegibilidad dependía solo de la edad en una fecha límite específica, la diferencia entre estar justo por debajo o por encima del umbral de edad tuvo un impacto importante en quién podía recibir la vacuna. Eso permitió a los investigadores comparar a las personas que cumplieron 80 años poco antes del 1 de septiembre de 2013 con aquellas que cumplieron 80 años poco después, y ver cómo ser elegible para la vacuna cambiaba los resultados a largo plazo.
Según Geldsetzer, los registros médicos detallados disponibles en Gales acercaron estas circunstancias lo más posible a un ensayo controlado aleatorio sin realizar uno.
Comparando grupos casi idénticos
Para aprovechar esta configuración, el equipo analizó los registros médicos de más de 280.000 adultos mayores de entre 71 y 88 años que no tenían demencia al inicio del programa de vacunación. Luego concentraron su análisis en personas cuyos cumpleaños los ubicaban justo a ambos lados de la línea de elegibilidad, comparando a aquellos que cumplieron 80 años en la semana anterior al 1 de septiembre con aquellos que cumplieron 80 años en la semana posterior.
«Sabemos que si se toman mil personas nacidas al azar en una semana y mil personas nacidas al azar una semana después, en promedio no debería haber nada diferente en ellas», dijo Geldsetzer. «Son similares entre sí, excepto por esta pequeña diferencia de edad».
Los investigadores razonaron que aproximadamente la misma proporción de personas en ambos grupos hubiera querido vacunarse contra la culebrilla. La diferencia crucial fue que solo el grupo un poco más joven, aquellos que aún no habían cumplido 80 años el 1 de septiembre de 2013, pudieron recibirlo según las reglas.
«Lo que hace que el estudio sea tan poderoso es que es esencialmente como un ensayo aleatorio con un grupo de control (aquellos que son demasiado mayores para ser elegibles para la vacuna) y un grupo de intervención (aquellos que son lo suficientemente jóvenes para ser elegibles), dijo Geldsetzer.
Medición de la protección contra el herpes zóster y la demencia
Luego, el equipo siguió los resultados de salud durante los siguientes siete años, comparando personas de edades similares que habían sido elegibles o no para la vacuna. Combinando esa información con las tasas de vacunación reales, podrían estimar el efecto de recibir la inyección. Aproximadamente la mitad de las personas que eran elegibles fueron vacunadas, mientras que casi ninguna de las que no eran elegibles la recibió.
Como se esperaba, la vacuna redujo la tasa de culebrilla durante el seguimiento de siete años en aproximadamente un 37% entre los vacunados, de acuerdo con los datos de los ensayos clínicos. (La eficacia de la vacuna viva atenuada disminuye con el tiempo).
En 2020, cuando las personas estudiadas tenían entre 86 y 87 años, uno de cada ocho había desarrollado demencia. Sin embargo, entre los que recibieron la vacuna contra la culebrilla, la probabilidad de un diagnóstico de demencia fue un 20% menor en comparación con los que no la recibieron.
«Fue un hallazgo realmente sorprendente», afirmó Geldsetzer. «Esta enorme señal protectora estaba ahí, desde cualquier forma en que se miraran los datos».
Descartando otras explicaciones
Luego, los investigadores buscaron otros factores que pudieran explicar la diferencia en las tasas de demencia. Descubrieron que los dos grupos eran extremadamente similares en todas las características que podían medir. Los niveles de educación eran los mismos para las personas elegibles y no elegibles. Aquellos que eran elegibles para la vacuna contra la culebrilla no tenían más probabilidades de recibir otras vacunas o terapias preventivas, y no tenían menos probabilidades de tener enfermedades comunes como diabetes, enfermedades cardíacas o cáncer.
La única diferencia clara entre los grupos fue el menor número de diagnósticos de demencia en aquellos que tuvieron acceso a la vacuna contra la culebrilla.
«Debido a la forma única en que se distribuyó la vacuna, el sesgo en el análisis es mucho menos probable de lo que sería habitual», afirmó Geldsetzer.
Aun así, el equipo probó los datos de diversas formas alternativas, como examinando diferentes ventanas de edad o centrándose solo en las muertes que incluían la demencia como causa. No importa cómo dividieran la información, la relación entre la vacunación y un menor riesgo de demencia se mantuvo.
«La señal de nuestros datos era muy fuerte, clara y persistente», afirmó.
Beneficios del deterioro temprano a la demencia avanzada
A continuación, los investigadores preguntaron si los beneficios aparentes de la vacuna se limitaban a prevenir la demencia o si también se extendían a personas que ya mostraban signos de problemas cognitivos. Utilizando la misma estructura de experimento natural, examinaron una gama más amplia de resultados, desde cambios cognitivos leves hasta demencia en etapa avanzada.
Muchos casos de demencia están precedidos por un período de deterioro cognitivo leve, caracterizado por déficits en la memoria y las habilidades cognitivas que no interfieren con la vida independiente, afirmó Geldsetzer.
El equipo observó que las personas que habían recibido la vacuna contra la culebrilla tenían menos probabilidades de recibir un diagnóstico de deterioro cognitivo leve durante un período de seguimiento de nueve años que aquellos que no estaban vacunados.
También observaron a personas que ya tenían demencia al inicio del programa de vacunación de Gales. En este grupo, los resultados fueron especialmente sorprendentes. Las personas con demencia que recibieron la vacuna contra la culebrilla tenían significativamente menos probabilidades de morir de demencia en los siguientes nueve años (como se indica en sus certificados de defunción) que aquellos que no recibieron la vacuna, lo que sugiere que la enfermedad pudo haber progresado más lentamente en el grupo vacunado.
En total, casi la mitad de los 7.049 ancianos galeses que tenían demencia cuando comenzó el programa murieron a causa de la demencia durante el seguimiento. Entre las personas con demencia que recibieron la vacuna, sólo alrededor del 30 por ciento murieron a causa de la demencia.
«La parte más interesante es que esto realmente sugiere que la vacuna contra el herpes zóster no sólo tiene beneficios preventivos y retardantes para la demencia, sino también potencial terapéutico para aquellos que ya tienen demencia», afirmó Geldsetzer.
Los efectos más fuertes en las mujeres plantean nuevas preguntas
Otro patrón notable surgió cuando los investigadores compararon los resultados por sexo. El efecto protector de la vacuna contra la culebrilla contra la demencia parecía ser mucho más fuerte en las mujeres que en los hombres. Geldsetzer señaló que esto podría reflejar diferencias biológicas en las respuestas inmunitarias o diferencias en cómo se desarrolla la demencia en hombres y mujeres. En promedio, las mujeres tienden a desarrollar respuestas de anticuerpos más altas después de la vacunación y la culebrilla ocurre con más frecuencia en mujeres que en hombres.
En este momento, los científicos aún no saben exactamente cómo la vacuna podría brindar protección. Aún no está claro si funciona estimulando ampliamente el sistema inmunológico, reduciendo la frecuencia con la que se reactiva el virus varicela-zoster o a través de otra vía completamente diferente.
También se desconoce si una vacuna más nueva contra la culebrilla, que utiliza sólo ciertas proteínas del virus y es más eficaz para prevenir la culebrilla, tendría un efecto similar o incluso mayor sobre el riesgo de demencia.
Datos globales y el impulso para un ensayo aleatorio
Geldsetzer espera que estos hallazgos fomenten una mayor inversión en esta línea de investigación.
«Al menos invertir un subconjunto de nuestros recursos en la investigación de estas vías podría conducir a avances en términos de tratamiento y prevención», afirmó.
En los últimos dos años, su equipo ha verificado los registros médicos de otros países, incluidos Inglaterra, Australia, Nueva Zelanda y Canadá, donde se llevaron a cabo implementaciones similares de la vacuna contra la culebrilla. Los resultados de esos conjuntos de datos se hacen eco de lo observado en Gales. «Seguimos viendo esta fuerte señal protectora para la demencia en un conjunto de datos tras otro», afirmó.
El siguiente paso al que apunta Geldsetzer es un gran ensayo controlado aleatorio, que ofrecería la evidencia más rigurosa sobre si la vacuna realmente causa la reducción de la demencia. En tal estudio, los participantes serían asignados aleatoriamente para recibir la vacuna viva atenuada contra el herpes zóster o una inyección de placebo.
«Sería un ensayo muy simple y pragmático porque tenemos una intervención única que sabemos que es segura», afirmó.
Geldsetzer está buscando apoyo filantrópico para financiar este trabajo, en parte porque la vacuna viva atenuada ya no tiene patente, a pesar de que es el tipo de vacuna para el cual ha reunido pruebas sólidas de experimentos naturales.
También señaló que un ensayo de este tipo podría mostrar resultados significativos con relativa rapidez. En los datos de Gales, cuando los investigadores trazaron las tasas de demencia entre las personas que eran elegibles y las que no eran elegibles para la vacuna, las dos curvas comenzaron a separarse después de aproximadamente un año y medio.
Al trabajo también contribuyó un investigador de la Universidad de Economía y Empresa de Viena.
El estudio recibió financiación de la Iniciativa Phil & Penny Knight para la resiliencia cerebral, el Centro de Salud Digital de Stanford, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (subvención R01AG084535), el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (subvención DP2AI171011) y Biohub, San Francisco.
