Los medicamentos contra la gripe disponibles actualmente solo atacan al virus después de que ya ha establecido una infección, pero ¿y si un medicamento pudiera prevenir la infección en primer lugar? Ahora, los científicos de Scripps Research y la Facultad de Medicina Albert Einstein han diseñado moléculas similares a fármacos para hacer precisamente eso: frustrar la primera etapa de la infección por influenza.
Los inhibidores similares a fármacos impiden que el virus ingrese a las células respiratorias del cuerpo; específicamente, se dirigen a la hemaglutinina, una proteína en la superficie de los virus de la influenza tipo A. Los hallazgos, publicados en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias el 16 de mayo de 2024, representan un importante paso adelante en el desarrollo de un fármaco que pueda prevenir la infección por influenza.
«Estamos tratando de atacar la primera etapa de la infección de la influenza, ya que sería mejor prevenir la infección en primer lugar, pero estas moléculas también podrían usarse para inhibir la propagación del virus después de la infección», dice el autor correspondiente Ian Wilson, DPhil, profesor Hansen de biología estructural en Scripps Research.
Los inhibidores deberán optimizarse y probarse aún más antes de que puedan evaluarse como antivirales en humanos, pero los investigadores dicen que estas moléculas, en última instancia, tienen el potencial de ayudar a prevenir y tratar las infecciones de gripe estacional. Y, a diferencia de las vacunas, los inhibidores probablemente no necesitarían actualizarse anualmente.
Los investigadores habían identificado previamente una pequeña molécula, F0045(S), con una capacidad limitada para unirse e inhibir los virus de la influenza H1N1 tipo A.
«Comenzamos desarrollando un ensayo de unión de hemaglutinina de alto rendimiento que nos permitió examinar rápidamente grandes bibliotecas de moléculas pequeñas y encontramos el compuesto líder F0045(S) con este proceso», dice el autor correspondiente Dennis Wolan, PhD, científico principal senior de Genentech. y ex profesor asociado de Scripps Research.
En este estudio, el equipo se propuso optimizar la estructura química de F0045(S) para diseñar moléculas con mejores propiedades similares a las de los fármacos y una capacidad de unión más específica al virus. Para empezar, el laboratorio Wolan utilizó «SuFEx click-chemistry», que fue desarrollado por primera vez por el dos veces premio Nobel y coautor K. Barry Sharpless, PhD, para generar una gran biblioteca de moléculas candidatas con varios ajustes a F0045(S ) la estructura original. Cuando examinaron esta biblioteca, los investigadores identificaron dos moléculas, 4(R) y 6(R), con una afinidad de unión superior en comparación con F0045(S).
A continuación, el laboratorio de Wilson produjo estructuras cristalinas de rayos X de 4(R) y 6(R) unidas a la proteína hemaglutinina de la gripe para poder identificar los sitios de unión de las moléculas, determinar los mecanismos detrás de su superior capacidad de unión e identificar áreas para mejora.
«Demostramos que estos inhibidores se unen mucho más estrechamente al antígeno viral hemaglutinina que la molécula principal original», dice Wilson. «Al utilizar la química de clic, básicamente ampliamos la capacidad de los compuestos para interactuar con la influenza haciéndolos apuntar a bolsas adicionales en la superficie del antígeno».
Cuando los investigadores probaron 4(R) y 6(R) en cultivos celulares para verificar sus propiedades antivirales y su seguridad, descubrieron que 6(R) no era tóxico y tenía una potencia antiviral celular 200 veces mayor en comparación con F0045(S). ).
Finalmente, los investigadores utilizaron un enfoque específico para optimizar aún más 6(R) y desarrollar el compuesto 7, que demostró tener una capacidad antiviral aún mejor.
«Este es el inhibidor de hemaglutinina de molécula pequeña más potente desarrollado hasta la fecha», dice el autor correspondiente Seiya Kitamura, quien trabajó en el proyecto como becario postdoctoral en Scripps Research y ahora es profesor asistente en la Facultad de Medicina Albert Einstein.
En estudios futuros, el equipo planea continuar optimizando el compuesto 7 y probar el inhibidor en modelos animales de influenza.
«En términos de potencia, será difícil seguir mejorando la molécula, pero hay muchas otras propiedades que considerar y optimizar, por ejemplo, la farmacocinética, el metabolismo y la solubilidad acuosa», dice Kitamura.
Debido a que los inhibidores desarrollados en este estudio solo se dirigen a las cepas de influenza H1N1, los investigadores también están trabajando para desarrollar inhibidores similares a fármacos equivalentes para atacar otras cepas de influenza como H3N2 y H5N1.
Este trabajo fue apoyado por los NIH, el Instituto Nathan Shock de Investigación del Envejecimiento y Einstein-Montefiore.
