El cerebro humano consume grandes cantidades de energía, que se genera casi exclusivamente a partir de una forma de metabolismo que requiere oxígeno. Si bien se sabe que el suministro eficiente y oportuno de oxígeno es fundamental para el funcionamiento saludable del cerebro, la mecánica precisa de este proceso ha permanecido en gran medida oculta a los científicos.
Una nueva técnica de obtención de imágenes por bioluminiscencia, descrita hoy en la revista Ciencia, ha creado imágenes muy detalladas y visualmente impactantes del movimiento del oxígeno en el cerebro de ratones. El método, que puede ser fácilmente replicado por otros laboratorios, permitirá a los investigadores estudiar con mayor precisión formas de hipoxia en el cerebro, como la denegación de oxígeno al cerebro que se produce durante un derrame cerebral o un ataque cardíaco. La nueva herramienta de investigación ya está proporcionando información sobre por qué un estilo de vida sedentario puede aumentar el riesgo de enfermedades como el Alzheimer.
«Esta investigación demuestra que podemos controlar los cambios en la concentración de oxígeno de forma continua y en una amplia zona del cerebro», afirmó Maiken Nedergaard, codirector del Centro de Neuromedicina Traslacional (CTN), con sede en la Universidad de Rochester y la Universidad de Copenhague. «Esto nos proporciona una imagen más detallada de lo que ocurre en el cerebro en tiempo real, lo que nos permite identificar áreas de hipoxia temporal no detectadas previamente, que reflejan cambios en el flujo sanguíneo que pueden desencadenar déficits neurológicos».
Luciérnagas y ciencia fortuita
El nuevo método emplea proteínas luminiscentes, primas químicas de las proteínas bioluminiscentes que se encuentran en las luciérnagas. Estas proteínas, que se han utilizado en la investigación del cáncer, emplean un virus que envía instrucciones a las células para que produzcan una proteína luminiscente en forma de enzima. Cuando la enzima encuentra un segundo compuesto químico, un sustrato llamado furimazina, la reacción química genera luz.
Como muchos descubrimientos científicos importantes, el empleo de este proceso para obtener imágenes del oxígeno en el cerebro se produjo por accidente. Felix Beinlich, PhD, profesor asistente en el CTN de la Universidad de Copenhague, originalmente tenía la intención de utilizar la proteína luminiscente para medir la actividad del calcio en el cerebro. Se hizo evidente que había un error en la producción de las proteínas, lo que provocó un retraso de meses en la investigación.
Mientras Beinlich esperaba un nuevo lote del fabricante, decidió seguir adelante con los experimentos para probar y optimizar los sistemas de monitoreo. El virus se utilizó para enviar instrucciones productoras de enzimas a los astrocitos, células de apoyo ubicuas en el cerebro que mantienen la salud y las funciones de señalización de las neuronas, y el sustrato se inyectó en el cerebro mediante una craneotomía. Las grabaciones revelaron actividad, identificada por una intensidad fluctuante de bioluminiscencia, algo que los investigadores sospechaban, y luego confirmarían, reflejaba la presencia y concentración de oxígeno. «La reacción química en este caso dependía del oxígeno, por lo que cuando hay la enzima, el sustrato y el oxígeno, el sistema comienza a brillar», dijo Beinlich.
Mientras que las técnicas de monitorización de oxígeno existentes proporcionan información sobre una zona muy pequeña del cerebro, los investigadores pudieron observar, en tiempo real, una gran sección de la corteza de los ratones. La intensidad de la bioluminiscencia correspondía a la concentración de oxígeno, lo que los investigadores demostraron cambiando la cantidad de oxígeno en el aire que respiraban los animales. Los cambios en la intensidad de la luz también se correspondían con el procesamiento sensorial. Por ejemplo, cuando se estimularon los bigotes de los ratones con una bocanada de aire, los investigadores pudieron ver cómo se iluminaba la región correspondiente del cerebro.
Las «bolsas hipóxicas» podrían indicar riesgo de Alzheimer
El cerebro no puede sobrevivir mucho tiempo sin oxígeno, un concepto demostrado por el daño neurológico que rápidamente sigue a un derrame cerebral o un ataque cardíaco. Pero, ¿qué sucede cuando a partes muy pequeñas del cerebro se les niega oxígeno durante breves períodos? Los investigadores ni siquiera se plantearon esta pregunta hasta que el equipo del laboratorio de Nedergaard comenzó a observar de cerca las nuevas grabaciones. Mientras monitoreaban a los ratones, los investigadores observaron que pequeñas áreas específicas del cerebro se oscurecían, a veces durante minutos, lo que significaba que se cortaba el suministro de oxígeno.
El oxígeno circula por todo el cerebro a través de una vasta red de arterias y capilares más pequeños (o microvasos) que impregnan el tejido cerebral. A través de una serie de experimentos, los investigadores pudieron determinar que se estaba negando oxígeno debido al estancamiento capilar, que ocurre cuando los glóbulos blancos bloquean temporalmente los microvasos e impiden el paso del oxígeno que transportan los glóbulos rojos. Estas áreas, que los investigadores denominaron «bolsas hipóxicas», eran más frecuentes en el cerebro de los ratones durante el estado de reposo, en comparación con cuando los animales estaban activos. Se cree que el estancamiento capilar aumenta con la edad y se ha observado en modelos de enfermedad de Alzheimer.
«La puerta ahora está abierta para estudiar una variedad de enfermedades asociadas con la hipoxia en el cerebro, incluido el Alzheimer, la demencia vascular y la COVID prolongada, y cómo el estilo de vida sedentario, el envejecimiento, la hipertensión y otros factores contribuyen a estas enfermedades», dijo Nedergaard. . «También proporciona una herramienta para probar diferentes fármacos y tipos de ejercicio que mejoran la salud vascular y ralentizan el camino hacia la demencia».
Los autores adicionales incluyen a Hajime Hirase de la Universidad de Rochester, Antonios Asiminas, Verena Untiet, Zuzanna Bojarowska, Virginia Plá y Björn Sigurdsson de la Universidad de Copenhague, y Vincenzo Timmel, Lukas Gehrig y Michael H. Graber de la Universidad de Ciencias Aplicadas. y Artes del Noroeste de Suiza. El estudio fue apoyado con fondos del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, la Fundación de Investigación Médica Dra. Miriam y Sheldon G. Adelson, la Fundación Novo Nordisk, la Fundación Lundbeck, el Fondo de Investigación Independiente de Dinamarca y la Oficina de Investigación del Ejército de EE. UU.
